Przygotował: Karol Szapel

AWF w Warszawie, Wydział Rehabilitacji - fizjoterapia

PATOFIZJOLOGIA: czynnościowe aspekty odczynu zapalnego oraz mechanizmy obrony przed zakażeniem.

Pogląd na zapalenie:

Zapalenie – inflammatio

Def:

Jest to miejscowy odczyn organizmu na działanie czynnika uszkadzającego, zmierzający do usunięcia następstw działania szkodliwego bodźca. Jest to także zespół zmian wynikających z zaburzeń mikrokrążenia oraz reakcji tkankowych.

Czynnikami zapalenia mogą być:

- uraz mechaniczny

- bodziec/czynnik chemiczny

- promieniowanie elektromagnetyczne (widzialne, nadfiołkowe, podczerwone, jonizujące)

- temperatura podwyższona (oparzenie) lub obniżona (odmrożenie)

- immunologiczne odczyny zapalne (choroby autoimmunizacyjne, następstwa odczynów odpornościowych typu natychmiastowego i późnego)

- uszkodzenie tkanek wraz z ich martwicą (wokół ognisk martwicy powstaje zapalenie ; na granicy tkanek przy: zawale, odleżynach, menstruacjach)

Cechy zapalenia (Celsus):

- podwyższona ciepłota tkanek (calor)

- zaczerwienienie (rubor)

- obrzęk zapalny (tumor)

- ból (dolor)

- upośledzenie czynności tkanek (functio laesa) [ dodane przez Galen’a]

Komórki mające wpływ na odczyn zapalny (będące źródłem mediatorów / modulatorów zapalenia) :

- granulocyty obojętnochłonne ( mikrofagi )

- monocyty / makrofagi (fagocytoza, enzymy, tworzenie i wytwarzanie cytokin)

- komórki tuczne

- trombocyty i bezjądrowe fragmenty megakariocytów

Mediatory / modulatory zapalenia mogą być pochodzenia:

- komórkowego

- osoczowego

Układ immunologiczny może przyczyniać się do:

- eliminacji czynnika patogennego

- odczynów immunologicznych wtórnie patogennych

Reakcja normergiczna – reakcja zapalna adekwatna w stosunku do bodźca

Reakcja hiperergiczna – nadmierna reakcja zapalna ustroju na czynnik (patogenna)

Reakcja hipoergiczna – zbyt słaba reakcja zapalna w stosunku do bodźca

Reakcja anergiczna – reakcja śladowa / organizm nie może wyzwolić odpowiedzi na bodziec

Zmiany naczyniowe w przebiegu zapalenia ostrego

Zmiany te dotyczą przepuszczalności ściany naczyniowej, światła naczyń i przepływu krwi. Z owymi zmianami wiąże się pośrednio tworzenie wysieku zapalnego oraz przemieszczanie poza naczynia granulocytów obojętnochłonnych i makrofagów – czyli fagocytoza.

Pierwszym odczynem np.: na lekki uraz mechaniczny jest skurcz małych naczyń, a następnie szybkie ich rozszerzenie pod wpływem mediatorów zapalenia, które pozostaje do końca trwania odczynu.

We wczesnym okresie zwiększenie przepływu krwi spowodowane jest rozszerzeniem tętniczek i otwarcie wszystkich zwieraczy przedwłośniczkowych (przekrwienie czynne). Okres zwiększonego przepływu trwa krótko. Ilość wypełnionych i poszerzonych naczyń włosowatych się zwiększa, a więc szybkość przepływu maleje. W skutek zwiększenia przepuszczalności ścian naczyń i tworzenia wysięku, z krwi ubywa płynu – zmniejsza się objętość osocza i krew zagęszcza się (zwiększona lepkość krwi). Zagęszczenie krwi prowadzi do narastania oporu przepływu i zmniejszania prędkości przepływu. Granulocyty przesuwają się na obwodową część strumienia krwi i rozpoczyna się proces ich marginacji. Rytmiczne zmiany ciśnienia na tętniczkach końcowych jest spowodowane akcją serca: gdy ciśnienie wzrasta krew przepływa ku naczyniom żylnym, gdy ciśnienie maleje – krew cofa się. Proces ten prowadzi do zastoju (stasis). Zwolnieniu przepływu sprzyja tworzenie zakrzepów śródnaczyniowych – zapoczątkowany proces krzepnięcia krwi związany z kininogenezą.

Tworzenie wysięku zapalnego

Wysięk ( exsudatum )

Jest płynem gromadzącym się w tkankach lub jamach ciała, pochodzącym zwykle z toku procesu zapalnego, z krwi przepływającej z wyraźnie uszkodzonego naczynia. Zawiera on co najmniej 4-5% białka, elementy komórkowe, fragmenty zniszczonych tkanek

Przesięk ( transsudatum )

Jest płynem przemieszczającym się (w wyniku zmian sił równowagi Starlinga) poza naczynia o ścianie nieuszkodzonej lub uszkodzonej bardzo nieznacznie. Zawiera mniej niż 2,5% białek, głównie albumin.

Mechanizm tworzenia wysięku zapalnego zależy ściśle od praw objętościowej wymiany płynu między krwią naczyń włosowatych a śródmiąższowym płynem tkanki. Przesunięcie płynu ( zgodnie z prawem Starlinga) zależy od dwóch przeciwstawnych wektorów:

1) ciśnienia filtracyjnego (różnica między ciśnieniem hemodynamicznym wewnątrz naczynia a płynu tkankowego)

2) efektywnego ciśnienia onkotycznego (różnica ciśnień onkotycznych osocza a płynu śródmiąższowego)

W warunkach prawidłowych wypadkowa sił Starlinga w części przytętniczej naczynia włosowatego kieruje się na zewnątrz, natomiast w części przyżylnej do wewnątrz i płyn powraca do naczynia. W warunkach tworzenia wysięku wypadkowa sił skierowana jest na zewnątrz naczynia w obu częściach naczynia włosowatego i płyn nie powraca do naczynia i przemieszcza się do otaczającej tkanki. Tworzenie wysięku ustaje gdy ciśnienie śródtkankowe wzrośnie tak, że będzie równoważyło siły przemieszczające płyn poza naczynia, a wtedy układ sił Starlinga ustanowi się na nowym poziomie.

Zapalenie ropne ( inflammatio purulenta ):

Wysięk zapalny zawiera liczne granulocyty obojetnochłonne, z których uwalniane są enzymy lizosomalne przyczyniające się do zupełnego zniszczenia części tkanki.

Zapalenie wysiękowe (inflammatio exsudativa ):

Zapalenie w którym dominującą cechą (ale nie jedyną) jest tworzenie wysięku zapalnego.

Zapalenie uszkadzające (inflammatio alterativa):

Zapalenie w którym przede wszystkim dominują procesy uszkadzające tkankę a nie wysiękowe.

Zapalenie wytwórcze (inflammatio proliferativa):

Dominują procesy wytwórcze (tj. rozplem komórek), często związane z tworzeniem tkanki bogatej w makrofagi, komórki plazmatyczne i fibroblasty z licznymi nowotworzonymi naczyniami (np.: zapalenie zarniniakowe).

Marginacja i emigracja leukocytów ; fagocytoza

W procesie ostrego zapalenia największy udział mają granulocyty obojętnochłonne (mikrofagi) i monocyty / (w tkankach zwane makrofagami). Ich szczególnym zadaniem jest fagocytoza.

We wczesnym stadium zapalenia mikrofagi zbliżają się do wewnętrznej strony naczynia i układają się tuż przy komórkach nabłonka – jest to marginacja leukocytów. Następnie rozpoczyna się proces przylegania mikrofagów do śródbłonka – czyli adhezja. W procesie adhezji leukocytów mają znaczenie substancje różnego pochodzenia:

- integryny

- selektyny

- kadheryny (białka prawidłowego mechanizmu połączeń międzykomórkowych)

Gdy granulocyty przylegają do śródbłonka zaczyna się faza ich przenikania przez ściany naczyń do tkanek – tzw. emigracja. Granulocyty oraz monocyty mają zdolność: ruchów amebowatych (nibynóżki), uwalniania enzymów lizosomalnych (proteazy) trawiących ściany naczyń. Emigracja jest procesem czynnym, natomiast biernym procesem przenikania elementów morfotycznych przez ściany naczyń nazywamy diapedezą i jest to proces bierny (wynikający z różnic ciśnień).

Proces fagocytozy można podzielić na fazy:

Faza chemotaktyczna:

- znajdujący się poza naczyniem fagocyt (granulocyt à mikrofag ; monocyt à makrofag) kieruje się zgodnie z gradientem stężenia czynników chemotaktycznych w stronę przedmiotów fagocytozy (np.: drobnoustroje).

- Czynnikami chemotaktycznymi są:

o Składniki układu dopełniacza

o Leukotrieny (LTB4)

o Interleukiny : IL-1 , IL-8 , IL-16

o Kachektyna – czynnik martwicy nowotworów (TNF)

o Produkty metabolizmu bakteryjnego

Faza właściwej fagocytozy:

- związanie cząstki z fagocytem

- pochłonięcie cząstki (powstaje fagosom)

- połączenie lizosomu pierwotnego z fagosomem à lizosom wtórny (fagolizosom)

- trawienie enzymatyczne lub poprzez działanie toksycznych metabolitów tlenowych ( które wiąże się ze zwiększeniem zużycia tlenu – czyli wybuchem tlenowym)

- wydalenie zdegradowanego materiału

W makrofagach w wyniku procesów metabolizmu tlenowego powstaje NO o działaniu rozkurczającym naczynia, a także NO2 i N2O4 o działaniu utleniającym.

Jeżeli materiał nie mógł być strawiony przez makrofag to zostaje wydalony poprzez egzocytozę. Mikrofagi uwalniają niestrawiony materiał tylko wtedy gdy same się rozpadają – mikrofagi pochłaniają cząsteczki bez względu na swoje możliwości trawienne, co często prowadzi do ich rozpadu i uwolnienia m.in. enzymów lizosomalnych (szkodliwych dla tkanek).

Mediatory / modulatory procesu zapalnego

Proces zapalny przebiega wg. pewnego schematu, niemal niezależnego od rodzaju bodźca. Zmienia się czynność:

- układu dopełniacza

- układu krzepnięcia krwi

- fibrynolizy

- układu tworzącego kininy

Wiele substancji pochodzenia komórkowego i osoczowego moduluje przebieg procesu. Tok procesu zapalnego zależy od stosunków między czynnikami spzrzyjającymi rozwojowi zapalenia i czynnikami go hamującymi.

Mediatory pochodzenia komórkowego

Cytokiny (m.in. limfokiny, monokiny, chemokiny)

Cytokiny to białka nie będące przeciwciałami, wydzielane przez pewną populację komórek (głównie aktywowane limfocyty i monocyty / makrofagi) w następstwie kontaktu ich z antygenem.

Cytokiny modyfikują:

- wzrost komórek

- aktywność komórek

- różnicowanie komórek

- regulują wzajemne ich oddziaływanie (tzw. mediatory międzykomórkowe)

Wytwarzane są przez aktywowane komórki układu immunologicznego:

a) limfocyty à limfokiny

b) monocyty/makrofagi à monokiny

Limfokiny – mediatory odpowiedzi immunologicznej ; nie są przeciwciałami, ani składnikami układu dopełniacza. Uwalniane przez uczulone limfocyty podczas jego kontaktu z antygenem

Monokiny – analogicznie jak limfokiny z tym że uwalniane przez monocyty/makrofagi.

Inne znane mediatory pochodzenia komórkowego to:

a) interleukiny: IL1-IL18 (leukocyty, monocyty, fibroblasty, kom. nabłonkowe)

b) interferony: IFN-a, IFN-b (leukocyty, fibroblasty), IFN-g (limfocyty T)

c) czynnik martwicy nowotworów: TNF-a (tzw. kachektyna, monocyty/makrofagi), TNF-b (tzw. limfotoksyna, aktywowane limfocyty T)

d) czynniki wzrostowe: (makrofagi) – ważne w procesie chemotaksji oraz odnowy i gojenia

e) czynnik pobudzający kolonie granulocytów i makrofagów: GM-CSF

Mediatory lipidowe: pochodne kwasu arachidonowego

i czynnik aktywujący trombocyty.

W początkowym okresie zapalenia uczynniona fosfolipaza A2 powoduje, że lipidy znajdujące się w błonach komórkowych ulegają przemianie do kwasu arachidonowego. Kwas ten następnie metabolizowany jest dwiema drogami w wyniku czego powstają:

- cyklooksygenaza à prostaglandyny i tromboksany

- lipoksygenaza à leukotrieny i lipoksyn

Tworzenie kwasu arachidonowego hamowane jest przez glikokortykoidy, natomiast reakcje cyklooksygenazy hamowane są przez niesteroidowe leki zapalne (zahamowanie powstawania prostaglandyn)

Mediatorem lipidowym jest czynnik aktywujący trombocyty (PAF). Powoduje on:

- agregację trombocytów

- mediator odczynów alergicznych

- rozszerza naczynia i zwiększa ich przepuszczalność

- kurczenie mm. gładkich oskrzeli

- wyzwala chemotaksję, agregację i degranulację granulocytów

- przyczynia się do „wybuchu oddechowego” w mikrofagach

Prostaglandyny, tromboksany, leukotrieny i lipoksyny działają miejscowo i są to hormony lokalne.

Działanie owych mediatorów:

1) Prostaglandyny: rozszerzaja naczynia i zwiększaja ich przepuszczalność ; zwiększają wrażliwość na ból

2) Leukotrieny: powodują skursz mm. gładkich i zwiększają przepuszczalność małych naczyń, efekty chemotaktyczne

3) Tromboksan: zwęża naczynia i kurczy oskrzela, agreguje płytki krwi

4) Lipoksyny: modyfikują mikrokrążenie

Aminy (histamina i serotonina)

Uwalniane są one dzięki cytokinom (IL-1), a także wskutek uczynnienia układu dopełniacza.

Histamina to m.in. mediator zapalenia. Powoduje ona rozszerzenie naczyń (czyli obniżenie ciśnienia tętniczego) poprzez receptory H1 oraz kurczy oskrzela (receptory H2). Pojawia się ona w bardzo wczesnym okresie zapalenia. Uwalniana jest z:

- ziarnistości komórek tucznych (głównie)

- leukocytów zasado- i kwasochłonnych

Ma ona znaczenie w mechanizmie odruchu aksonowego i w odczynach związanych z nadwrażliwością.

Serotonina wydzielana jest głównie przez komórki tuczne i płytki krwi. Powoduje rozszerzanie lub zwężanie naczyń mikrokrążenia w zależności od aktualnego stanu naczyń i dawki.

Enzymy lizosomalne

Pochodzą one głównie z ziarnistości leukocytów, monocytów i komórek tucznych. Powodują one trawienie kolagenu, włóknika i elastyny. Niszczą one błony podstawne przez co zwiększają przepuszczalność naczyń i wywierają efekty chemotaktyczne. W osoczu krwi i płynie tkankowym znajdują się antyproteazy nautralizujące enzymy lizosomalne, lecz niedobór jednej z nich może prowadzić do uposledzenia funkcji hamowania.

Mediatory pochodzenia osoczowego

Układ kalikrein i kinin

Kininy to oligopeptydy rozszerzające oporowe naczynia przedwłosowate. Ale powodują skurcze naczyń przewodu pokarmowego, oskrzeli i macicy. Zwiększają przepuszczalność ścian naczyń i pobudzają migrację leukocytów. Depolaryzują nagie zakończenia nerwowe (à ból).

Znane kininy to:

- bradykininy

- kalidyny

Kininy w osoczu występują w postaci kininogenu. W osoczu znajdują się także nieaktywne prekalikreiny które pośrednio w skutek kontaktu z ujemnym ładunkiem (najczęściej włókna kolagenowe pod warstwą sródbłonka naczynia) przekształcają się w kalikreiny, które z kolei powodują przekształcenie nieaktywnych kininogenów na kininy. Wyróżniamy kalikreiny osoczowe i tkankowe, których uczynnianie różni się od siebie. Schemat ten jest uproszczeniem. Cały proces jest ściśle związany z procesami krzepnięcia krwi, fibrynolizy i układem dopełniacza.

Układ dopełniacza

Układ ten jest aktywowany w toku szybkiej enzymatycznej reakcji kaskadowej. Pobudzeniu ulega wskutek:

- toksyn bakteryjnych

- kompleksów antygen – przeciwciało

- mediatorów procesu zapalnego (enzymy tworzenia kinin, czynniki krzepnięcia krwi i fibrynolizy)

Stanowi on całość wraz z układem kininotwórczym, krzepnięcia krwi i fibrynolizy.

Składa się on z przynajmniej 20 białek powstających kaskadowo na drodze klasycznej i alternatywnej. Droga alternatywna służy bezpośredniemu pobudzeniu układu (bez pośrednictwa przeciwciała). Wszystkie reakcje prowadzą do utworzenia składników C5 – C9, które niszczą błonę komórkową patogennych bakterii, łączą się z fagocytami i powodują uwalnianie mediatorów zapalenia, pośrednio rozszerzają naczynia oraz maja działanie chemotaktyczne dla mikro- i makrofagów.

Miejscowe zaburzenia metaboliczne w ognisku zapalnym

„Wybuch oddechowy” , uwolnienie enzymów lizosomalnych i trawienie przez nie tkanek prowadzi do zwiększenia zużycia energii. Zwiększa się zapotrzebowanie na tlen, które na początku zapewnia czynne przekrwienie, które później maleje. Zaczyna brakować substratów energetycznych spowodowane zastojami i zakrzepami wewnątrznaczyniowymi. Narastający obrzęk utrudnia dyfuzję tlenu do tkanek, co prowadzi do metabolizmu beztlenowego. W tkance gromadzi się kwas mlekowy i obniża pH w wyniku czego dochodzi do zakwaszenia. W wyniku kwasicy zaburzona zostaje praca enzymów transportujących błon komórkowych co prowadzi do zaburzenia równowagi jonowej (sód, potas, chlor). Upośledzeniu ulegają także błony fagocytów, co prowadzić może do uwalniania enzymów lizosomalnych i trawienia tkanki (autoliza). Dochodzi do martwicy tkanek.

Układ nerwowy a przebieg odczynu zapalnego

Odczyn zapalny jest związany z układem nerwowym. Jeżeli przecięty zostanie nerw rozszerzający naczynia (naczynia kurczą się na stałe) to podczas odczynu zapalnego nie ulegną rozszerzeniu, a obszar zniszczenia tkanek znacznie się powiększy. Przecięcie nerwu kurczącego naczynia sprzyja rozwojowi zapalenia.

Odczyn potrójny (Lewis’a): odczyn naczyń skórnych (pomijając krótkotrwały skurcz w wyniku słabego urazu mechanicznego) na bodziec mechaniczny. Składa się na niego:

1) odczyn czerwony – występuje w obszarze zadziałania niezależnie od układu nerwowego, nawet po przecięciu nerwów skórnych bądź ich patologii

2) rumień – jeżeli bodziec jest silny bądź często powtarzany dochodzi do zaczerwienienia poza miejscem urazu (zależny od ukł nerwowego obwodowego – znoszą go miejscowe środki znieczulające) ; w miejscu rumienia występuje przeczulica (hiperestazja) nawet na małe bodźce mechaniczne

3) obrzęk – jeżeli bodziec był silny dochodzi do uniesienia skóry w miejscu rumienia.

Osoby wrażliwe, u których nawet po bardzo słabym urazie mechanicznym występuje odczyn potrójny mówimy wtedy o dermorafizmie.

Odruch aksonalny: Przecięcie nerwu obwodowego dystalnie od zwoju rdzeniowego powoduje wystąpienie tylko dwóch składników odczynu – odczyn czerwony i obrzęk, natomiast rumień nie występuje. Przecięcie tego samego nerwu proxymalnie od zwoju rdzeniowego powoduje wystąpienie wszystkich 3 objawów.

Mechanizm powstawania rumienia: jest to rodzaj łuku odruchowego, ale nie zawiera ani jednej synapsy. Ogranicza się tylko do 1 włókna nerwowego. Bodziec mechaniczny pobudza zakończenie czuciowe i depolaryzuje gałązkę A. Impulsacja przebiega ortodromowo i w miejscu odejścia gałązki B przechodzi także na nią, biegnąc tu antydromowo, aż do jej zakończenia. Tam znajdują się komórki tuczne (komórki tuczne silnie związane z zakończeniami nerwowymi) które zostają pobudzone przez zakończenie nerwowe (poprzez substancję P). Z komórek tucznych zostają uwolnione histamina i pośrednio prostaglandyny à powoduje to rozszerzenie naczyń i zwiększenie ich przepuszczalności, a więc przyczynia się do powstania rumienia.

Zapalenie neurogenne: podrażnienie nerwów czuciowych typu C na przebiegu nerwów obwodowych powoduje odczyny zapalne i pojawienie się bólu. Zmiany takie można także wywołać w narządach wewnętrznych poprzez nerw błędny, przez antydromowe drażnienie jego włókien.

Ból w przebiegu zapalenia

W procesie zapalnym najczęściej mamy do czynienia z bólem. Jest to pobudzanie zakończeń nocyceptywnych przez:

1) tworzenie kinin (bradykinina)

2) jony potasowe ze zniszczonych komórek (w warunkach naturalnych stężenie zewnątrz komórki jest małe, jeśli wzrośnie to powoduje depolaryzację błon)

3) działanie enzymów lizosomalnych

4) mediatory odczynu zapalnego (histamina, serotonina, inne peptydy) – jeżeli nawet same nie depolaryzuja błon to je uwrażliwiają jako modulatory.

5) zwiększona ilość jonów H

Hiperestazja (przeczulica) jest wynikiem nawet nie samego, bezpośredniego pobudzania zakończeń, ale także sumowania czynników depolaryzacyjnych błony, które przez swe działanie powodują obniżenie progu pobudliwości zakończenia (wywołując ciągły podwyższony potencjał podprogowy) i przez co łatwiej pobudzić dane zakończenia. Taki stan włókien nazywamy hiperalgezją pierwotną, występującą w miejscu rumienia. Jeżeli ból trwa długo dochodzi do torowania nie tylko na poziomie rdzenia, ale także we wzgórzu i korze mózgowej i ból pojawia się poza obszarem rumienia – hiperalgezja wtórna. Spowodowane jest to nasiloną impulsacją i nadwrażliwością neronu II, III i IV drogi czucia.

przygotował: Karol Szapel

AWF w Warszawie, Wydział Rehabilitacji – fizjoterapia

* Serwis www.fizjoterapia.com ma charakter informacyjny! Autorzy nie ponoszą odpowiedzialności ani żadnych konsekwencji wynikających z zastosowania informacji.